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横浜市立大学などの研究グループ、細胞固有の性質が遺伝する仕組みを解明

物構研トピックス
2017年10月20日

生体内に存在する200種類以上の細胞は、一部の例外を除いてすべて同じゲノム情報を持ちながらそれぞれ固有の性質を持ちます。 遺伝子の発現を抑制する反応(DNAメチル化)によって、細胞の種類固有の遺伝子発現パターンが決められているからです。
DNAメチル化が親細胞から娘細胞に正確に受け継がれていくために、必須の役割をするタンパク質UHRF1とDNAメチル化酵素DNMT1が活躍します。 横浜市立大学 大学院生命医科学研究科 の 有田 恭平 准教授を中心とする研究グループは、 DNMT1がどうやってDNAメチル化部位を探し当て、メチル化酵素として働くようになるのか、その機構を解明しました。(図1)

YCUfig1.png

UHRF1はDNA複製後に生じた片鎖メチル化DNAを認識して、DNAと結合し遺伝子発現を調節するヒストンH3にユビキチンと呼ばれるタンパク質を付けます。
研究グループは、DNA維持メチル化の過程を再現する試験管内染色体複製系と質量分析解析を組み合わせ、 DNMT1が末尾部の2か所にユビキチンが付いたヒストンH3とのみ結合することを発見しました。

また、フォトンファクトリーBL-17Aを用いて、ヒストンH3の特定の位置に付けられたユビキチン(Ub18とUb23)と DNMT1のRFTSドメインとの複合体の立体構造を明らかにしました。RFTSドメインは、ユビキチン化したヒストンH3を認識する機能をもつ領域です。 今回決定した立体構造によると、このRFTSドメインのユビキチン認識ループ(URL)は「左手」のような特徴的な形をしており、 「手のひら」でUb18を、「手の甲」でUb23を認識するという特徴を持っていました。(図2)

YCUfig2.png

さらに生化学的な実験により、この結合によりDNMT1のDNAメチル化酵素活性を上昇させることを発見しました。

この研究成果は、DNAメチル化維持機構の仕組みの一端を詳細に解明するとともに、細胞のがん化や脱分化などの生命現象の理解と、 その制御に重要な知見を与えます。

論文情報

  • 掲載誌:Molecular Cell
  • タイトル:Structure of the Dnmt1 reader module complexed with a unique two-mono-ubiquitin mark on histone H3 reveals the basis for DNA methylation maintenance

横浜市立大学のプレスリリース:細胞固有の性質が遺伝する仕組みを解明?DNAメチル化酵素の正確な配置と活性化を制御する仕組み? 2017/10/20

関連情報:
横浜市立大学 生命医科学研究科 構造生物学研究室 有田グループ
物構研 構造生物学研究センター