薬剤耐性の原因「薬剤汲み出しタンパク質」の 排出メカニズムを解明～多剤排出トランスポーターMdfAの分子機構～

• 大学共同利用機関法人 高エネルギー加速器研究機構
• 国立大学法人 京都大学
• 国立大学法人 東京大学
• 国立大学法人 岡山大学

概要

細菌が薬剤耐性を引き起こす主な原因は、細菌膜上に存在する多剤排出トランスポーターと呼ばれるタンパク質が、投与された薬剤をポンプのように細菌外に汲み出してしまい、薬剤の効果を無効化することにあります。MFS(Major facilitator superfamily)型と呼ばれる多剤排出トランスポーターは細菌上に多数存在しますが、どのように薬剤分子を認識して細菌外に排出するのか、その分子機構については明らかになっていません。

そこで高エネルギー加速器研究機構（KEK） 物質構造科学研究所、マルティン=ルター大学 Institut für Biochemie und Biotechnologie, HALOmem （ドイツ）、京都大学 医学研究科、東京大学 農学生命科学研究科、岡山大学 医歯薬学総合研究科ならびに自然生命科学研究支援センターからなる共同研究グループは、MFS型多剤排出トランスポーターの一つであるMdfAをモデルとした薬剤排出メカニズムの研究を行い、結晶構造解析・輸送活性実験・分子動力学シミュレーションにより、上記の薬剤分子輸送のメカニズムの詳細を明らかにしました。 本知見は、薬剤分子排出への理解を深め、将来的には、多剤排出トランスポーターの働きを抑えることで、薬剤耐性菌に対抗する治療薬の開発に貢献できると考えられます。

研究成果のポイント

• ◆ 細菌に存在する抗菌剤等の薬剤を排出する多剤排出トランスポーターの一つ、MdfAの構造解析に成功し、初めてMdfAの外開き構造を明らかにした。
• ◆ 膜内に存在する特定の酸性残基のプロトン化が、外開き構造から内向き構造への引き金となることを明らかにした。
• ◆ 精製MdfAタンパク質を脂質膜に組み込んだ形で初めて薬剤輸送活性を測定し、薬剤輸送に重要なアミノ酸残基を明らかにした。